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Farmacología de la warfarina


FARMACOCINÉTICA DE LA WARFARINA


La warfarina se compone de una mezcla racémica de dos isómeros ópticos activos - R y S -. Cada una de estas dos formas se elimina por diferentes rutas. La S-warfarina tiene cinco veces la potencia del isómero-R con respecto al antagonismo de la vitamina K.

La warfarina actúa de forma más lenta que el anticoagulante heparina, aunque tiene una serie de ventajas. La heparina debe ser administrada mediante inyección, mientras que la warfarina está disponible por vía oral. La warfarina tiene una larga vida media y sólo debe ser administrada una vez al día. La heparina puede causar un estado protrombótico (la trombocitopenia inducida por heparina, que es una disminución en los niveles de plaquetas mediada por anticuerpos), lo que aumenta el riesgo de trombosis. La larga vida media de la warfarina, por otro lado, significa que a menudo el efecto terapéutico tarda varios días. Además, si se da inicialmente sin un anticoagulante de cobertura, puede aumentar el riesgo de trombosis. Por estos motivos, los pacientes hospitalizados suelen recibir heparina en primer lugar, y luego se les administra la warfarina.

MECANISMO DE ACCIÓN DE LA WARFARINA


La warfarina inhibe la síntesis de formas biológicamente activas de calcio dependientes de la vitamina K (los factores de coagulación II, VII, IX y X), así como los factores reguladores de proteína C, proteína S y proteína Z. También pueden verse afectadas otras proteínas que no participan en la coagulación de la sangre, como la osteocalcina o las proteínas Gla matriciales.

Los precursores de estos factores requieren carboxilación de sus residuos de ácido glutámico para permitir a los factores de coagulación que se unan a las superficies fosfolipídicas dentro de los vasos sanguíneos, en el endotelio vascular. La enzima que lleva a cabo la carboxilación del ácido glutámico es la gamma-glutamil carboxilasa. La reacción de carboxilación se producirá sólo si la enzima carboxilasa es capaz de convertir al mismo tiempo una forma reducida de la vitamina K (la hidroquinona) en époxido de vitamina K. El epóxido de vitamina K es reciclado de vuelta, a su vez, produciéndose vitamina K e hidroquinona mediante otra enzima (la vitamina K epóxido reductasa, o VKOR). La warfarina inhibe a la epóxido reductasa (concretamente a la subunidad VKORC1), por lo que disminuye la vitamina K y la hidroquinona en los tejidos, lo cual inhibe la actividad de carboxilación de la glutamil carboxilasa. Cuando esto ocurre, los factores de coagulación ya no son carboxilados de nuevo, y son incapaces de enlazarse a la superficie endotelial de los vasos sanguíneos, y por lo tanto son biológicamente inactivos. Cuando se degradan las reservas de factores activos previamente producidos (durante varios días) y se sustituyen por factores inactivos, el efecto anticoagulante se hace evidente. Los factores de coagulación se producen, pero tienen una funcionalidad disminuida debido a la subcarboxilación. Estos factores con falta de carboxilación son denominados colectivamente PIVKAs (proteínas inducidas por ausencia/antagonismo de vitamina K), y los factores de coagulación como PIVKA-x (por ejemplo, factor PIVKA-II). El resultado final es, por lo tanto, disminuir la coagulación de la sangre en el paciente.

El efecto inicial de la administración de warfarina promueve brevemente la formación de coágulos. Esto se debe a que el nivel de proteína S también depende de la actividad de la vitamina K. Los niveles reducidos de proteína S dan lugar a una reducción de la actividad de la proteína C (de la que es cofactor) y, por tanto, se retrasa la degradación del factor Va y el factor VIIIa. Esto hace que el sistema de hemostasia quede temporalmente sesgado hacia la formación de trombos, lo que conduce a un estado protrombótico. Debido a esto, es beneficioso administrar antes heparina, un anticoagulante que actúa sobre la antitrombina y ayuda a reducir el riesgo de trombosis.

ANTAGONISMO DE LA WARFARINA


Los efectos de la warfarina pueden revertirse con vitamina K, o, cuando es necesaria una rápida reversión (por ejemplo, en caso de hemorragia grave), con un concentrado de complejo de protrombina (que sólo contiene los factores inhibidos por la warfarina), o por vía intravenosa con plasma fresco congelado (dependiendo de la indicación clínica) con vitamina K añadida. Para los pacientes con un INR entre 4.5 y 100, una pequeña dosis oral de vitamina K es suficiente.

FARMACOGENÓMICA DE LA WARFARINA


La actividad de la warfarina está determinada parcialmente por factores genéticos. Los polimorfismos en dos genes (VKORC1 y CYP2C9) son particularmente importantes.

Gen VKORC1


Los polimorfismos en el gen VKORC1 explican el 30% de la variación de dosis entre los pacientes: ciertas mutaciones hacen al VKORC1 menos susceptible a la supresión por warfarina. Hay dos haplotipos que explican el 25% de variación: un grupo haplotipo de dosis baja (A) y un grupo haplotipo de dosis alta (B). Los polimorfismos de VKORC1 explican por qué los afroamericanos, en promedio, son relativamente resistentes a la warfarina (mayor proporción de haplotipos del grupo B), mientras que los estadounidenses asiáticos son generalmente más sensibles (mayor proporción de haplotipos del grupo A) . Los polimorfismos del VKORC1 Grupo A conduce a una más rápida consecución del INR terapéutico, pero también a un tiempo más corto para alcazar un TP superior a 4, lo que se asocia con hemorragias.

Gen CYP2C9


Los polimorfismos en CYP2C9 explican el 10% de la variación de dosis entre pacientes, principalmente en los de raza caucásica, ya que estas variantes son raras en afro-americanos y en la mayoría de poblaciones asiáticas. Estos polimorfismos en CYP2C9 no influyen en la eficacia para alcanzar el INR terapéutico, pero sí reducir el tiempo de para alcanzar un TP mayor de 4.

DOSIS DE WARFARINA


Debido a su farmacocinética poco predecible, los investigadores han propuesto varios algoritmos para iniciar el tratamiento con warfarina:

* El algoritmo Kovacs de 10 mg es mejor que un algoritmo de 5 mg.
* El régimen Fennerty de 10 mg es para anticoagulación de urgencia.
* El régimen Tait de 5 mg es para anticoagulación de "rutina" (bajo riesgo).
* A partir de una cohorte de pacientes ortopédicos, Millican et al. derivaron un modelo de 8 valores, que incluye los resultados genotípicos de CYP29C y VKORC1, que podrían predecir el 80% de la variación en las dosis de warfarina. Se está a la espera de la validación de este modelo en grandes poblaciones, y no se ha reproducido en aquellos que requieren la warfarina para otras indicaciones.
* Lenzini et al. derivaron y validaron un modelo que incluye los genotipos de CYP29C y VKORC1. Este modelo podría predecir el 70% de la variación en la dosis de warfarina en una cohorte de validación (frente al 48% sin el genotipo). El protocolo farmacogenético condujo a una reducción significativa en el rango de valores del INR.
* La web www.WarfarinDosing.org, es un sitio web sin ánimo de lucro que proporciona calculadoras de dosis y otras herramientas de apoyo a los médicos para el inicio de la terapia con warfarina.

Auto-análisis y seguimiento en casa


Los pacientes están haciendo cada vez más uso del auto-análisis y el seguimiento en casa de la anticoagulación oral. En 2005, la Asociación para el Auto-seguimiento de la anticoagulación oral publicó las directrices internacionales para regular las pruebas en casa.

Según estas directrices internacionales, el auto-seguimiento por parte del paciente es un método de control eficaz en la terapia de anticoagulación oral, proporcionando resultados al menos tan buenos, o posiblemente mejores, que los obtenidos en una clínica de anticoagulación. Todos los pacientes deben ser debidamente seleccionados y capacitados. Actualmente, los aparatos de auto-análisis y auto-seguimiento dan resultados de INR comparables a los obtenidos en las pruebas de laboratorio.